Sennacherib monte sur le trône après la mort brutale de son père. La situation dans l'Empire est plus paisible que lors de la prise de pouvoir de Sargon : les campagnes de ce dernier ont en effet affaibli la plupart des foyers de résistance au pouvoir assyrien.

Mais l'Égypte et l'Élam craignent toujours autant que l'expansion des armées d'Assur en viennent à menacer leurs terres, et vont donc rester toujours aussi actifs, et lever de nombreuses révoltes. Sennacherib va d'ailleurs passer la plupart de son règne à combattre des révoltes, plus qu'à étendre son Empire. Babylone va être son plus grand problème.

1. Dès 703, Merodach-Baladan tente de remonter sur le trône de la ville, grâce au soutien des Élamites. Il en sera vite chassé, et Sennacherib installe sur le trône de Babylone un homme de confiance, Bêl-ibni, qui, bien que Babylonien de naissance, connaissait de longue date le souverain.

2. Mais il ne tarda pas à être dépassé par l'ampleur des problèmes, et Merodach-Baladan était sur le point de l'évincer, quand Sennacherib intervint, le faisant fuir sans même le combattre. Après cet évènement, le chaldéen se réfugiera dans les marais du Sud, où il est probablement mort peu de temps après

Le roi d'Assyrie met sur le trône de Babylone son fils aîné Assur-naddin-shumi.

Les troubles de Babylone

En Palestine, la situation était elle aussi grâve, l'influence égyptienne se faisant de plus en plus pressante.

1. En 701, Sennacherib défit une coalition de rois Phéniciens, à laquelle se mêlait Ezechias, roi de Juda. Ce dernier réussit à éviter le pillage de sa capitale Jérusalem, mais dut concéder de lourds sacrifices, qui ruinèrent son pays.

2. Les troubles de l'ouest à peine résolus, Sennacherib doit renforcer sa frontière septentrionale par des campagnes punitives de 699 à 694, avant de retourner à Babylone, pour tenter de soumettre les souverains des principautés côtières de l'Élam. Après cette opération, qui fut un semi-échec, les Élamites se réveillèrent, alertés par cette menace pressante, et envahirent Babylone, tuant le fils de Sennacherib après l'avoir déporté.

3. Les Élamites mirent un de leurs sur le trône de la ville, avant que le souverain assyrien ne revienne le chasser, et qu'il ne commettre l'erreur de mettre à sa place un homme plébiscité par les Babyloniens, qui ne tarda pas à se révolter avec une nouvelle fois l'aide élamite

En 691, Sennacherib intervint, mais il est cette fois-ci repoussé par les rebelles.

La résolution du problème babylonien

C'en est trop pour Sennacherib, qui a déjà perdu son successeur dans l'affaire, et ne voit plus comment il va pouvoir résoudre le problème babylonien. Il va pourtant prendre une décision radicale en 689.

1. Il marche sur Babylone, défait Chaldéens et Élamites, et pille la cité sainte, saccageant jusqu'à ses sanctuaires les plus illustres, massacrant ses habitants. Babylone ne se remettra pas de cette défaite pour une quarantaine d'années.

2. Une fois ce problème résolu, Sennacherib partit en Palestine, probablement dans l'idée de renouveler ce qu'il vient de faire à Babylone. Mais, alors que la campagne avait bien débuté, et que des rois arabes avaient étés pillés et soumis, il posa le camp au sud de la Palestine, où son armée fut ravagée par un épidémie, l'obligeant à rebrousser chemin

Mais Sennacherib ne trouva pas la mort loin de son pays, sur des champs de batailles auxquels il participait par ailleurs très peu, déléguant son pouvoir à ses turtanû, mais en Assyrie même.

Après la mort de son fils aîné, Arad-Mulissu aurait du être son successeur . Mais, sous l'influence de sa favorite Zaqûtu, il choisit le fils de celle-ci, Assarhaddon (681-669). Cette décision fut très contestée, au point qu'il dut éloigner ce dernier de la cour. Arad Mulissu se vengea de cette décision : en 681, il assassina Sennacherib dans le temple de Nabû à Ninive, avec l'aide d'autres de ses frères. Dans tout l'Empire, cet acte fut considéré comme la punition de tous les crimes commis par Sennacherib.